Clopidogrel-Acino 75, comprimés pelliculés

Composition

Principe actif

Clopidogrel sous forme de bésilate de clopidogrel.

Excipients

Macrogol 6000, cellulose microcristalline, crospovidone, huile de ricin hydrogénée, dioxyde de titane (E 171), éthylcellulose.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Un comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel sous la forme de 111,85 mg de bésilate de clopidogrel.

Indications/Possibilités d’emploi

Le clopidogrel est indiqué chez l’adulte pour la prévention secondaire des événements athérothrombotiques dans les cas suivants:

–Prévention des accidents vasculaires ischémiques d’origine athérothrombotique tels que infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou mort vasculaire chez des patients ayant subi un accident vasculaire cérébral récent (7 jours jusqu’à environ 6 mois), un infarctus du myocarde récent (quelques jours jusqu’à 5 semaines) ou lors d’artériopathie périphérique des membres inférieurs manifeste.

–En association avec l’acide acétylsalicylique (AAS) chez les patients souffrant de syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q).

–En association avec l’AAS après fibrinolyse chez les patients souffrant d’infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST.

–Le clopidogrel est utilisé pour la prévention des événements thrombotiques après pose de stent coronarien, en association avec l’acide acétylsalicylique.

Le clopidogrel est aussi indiqué en association à l’AAS chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire et présentant un facteur de risque d’accidents vasculaires de CHA₂DS₂-VASc score ≥1 et qui refusent tout traitement d’anticoagulation orale ou qui ne peuvent pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées à des saignements.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Clopidogrel-Acino 75 doit être administré 1 fois par jour au cours ou en dehors des repas.

Prévention des accidents vasculaires ischémiques

1 comprimé pelliculé 1x par jour (correspondant à 75 mg de clopidogrel).

Syndrome coronaire aigu et en cas de stent

Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST: initier le traitement par Clopidogrel-Acino 75 par une dose de charge de 300 mg (4 comprimés pelliculés à 75 mg) et poursuivre au long cours par une prise quotidienne de 1 comprimé pelliculé à 75 mg (en association à l’AAS à la dose quotidienne de 75–325 mg).

Chez les patients avec infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST après fibrinolyse: 1 comprimé pelliculé de Clopidogrel-Acino à 75 mg avec ou sans dose de charge en association à l’AAS (voir «Propriétés/Effets»).

Chez les patients souffrant de FA

Administrer une dose unique quotidienne d’un comprimé pelliculé de Clopidogrel-Acino à 75 mg, en association à l’AAS à la dose quotidienne de 100 mg (voir «Propriétés/Effets»).

En cas d’oubli d’une prise

–si le patient s’en aperçoit moins de 12 heures après l’horaire prévu de la prise: le patient doit prendre cette dose immédiatement, puis prendre la dose suivante à l’horaire habituel.

–si le patient s’en aperçoit plus de 12 heures après l’horaire prévu: le patient doit prendre la dose suivante à l’horaire habituel, sans doubler la dose.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et de la fonction rénale

Insuffisants rénaux et hépatiques

On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale sévère. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ces patients.

De même, l’ expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique sévère susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population.

Patients âgés

Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez le sujet âgé (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La tolérance et l’efficacité n’ont pas été démontrées chez les sujets âgés de moins de 18 ans.

Génotype/polymorphismes génétiques

La faible métabolisation par le CYP2C19 est associée à une diminution de la réponse antiplaquettaire au clopidogrel. Une posologie plus élevée (dose de charge de 600 mg suivie de l’administration de 150 mg/jour) chez les faibles métaboliseurs augmente la réponse antiplaquettaire. Envisager l’utilisation de doses plus élevées de clopidogrel chez les faibles métaboliseurs. Une posologie appropriée pour cette population de patients n’a pas encore été établie sur la base de résultats d’études cliniques.

Contre-indications

–Hypersensibilité au principe actif ou à tout autre constituant du produit; antécédents de réactions allergiques aux thiénopyridines.

–Lésions organiques susceptibles de saigner p.ex. ulcère gastroduodénal en période d’activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë.

–Insuffisance hépatique sévère.

–Diathèses hémorragiques.

Mises en garde et précautions

Saignements et troubles hématologiques

En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, une numération formule sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois qu’une suspicion clinique de saignement survient pendant le traitement (voir «Effets indésirables»). A cause du risque de saignement, l’administration concomitante de warfarine et de clopidogrel est à entreprendre avec précautions.

Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à un traumatisme, à une intervention chirurgicale, en cas de lésion susceptible d’entraîner une hémorragie (en particulier gastro-intestinale et intraoculaire) ou à toute autre cause, ainsi que chez les patients traités, soit par héparine, soit avec un inhibiteur de la glycoprotéine IIb-IIIa, soit avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) dont l’acide acétylsalicylique, soit avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), ou soit avec un inducteur puissant du CYP2C19. En raison du risque accru d’hémorragies, une triple thérapie antiplaquettaires (clopidogrel + aspirine + dipyridamole) dans la prévention secondaire de l’accident vasculaire cérébral (AVC) n’est pas recommandée chez les patients ayant un accident vasculaire cérébral ischémique aigu non cardioembolique ou un accident ischémique transitoire (AIT) (voir «Interactions»).

Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, sera effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après des gestes cardiaques invasifs ou de la chirurgie.

En cas d’intervention chirurgicale programmée et si l’effet antiagrégant plaquettaire n’est pas souhaitable, il convient d’arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l’intervention.

Les médicaments pouvant provoquer des lésions gastro-intestinales (les anti-inflammatoires non stéroïdiens, par exemple) seront administrés avec prudence chez les malades traités par le clopidogrel.

Les patients doivent être informés que le traitement avec le clopidogrel (pris seul ou en association avec l’AAS) peut allonger le temps de saignement et qu’ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée). Les patients doivent informer le médecin ou le dentiste du traitement par le clopidogrel avant la prescription d’un nouveau médicament ou avant un geste chirurgical programmé.

Accident vasculaire cérébral récent

En l’absence de données, le clopidogrel n’est pas recommandé dans les 7 premiers jours après un accident vasculaire cérébral ischémique aigu. Chez les patients souffrant d’accident ischémique transitoire récent ou d’accident vasculaire cérébral, qui courent le risque de présenter des événements ischémiques récurrents, la combinaison d’AAS et de clopidogrel a été démontrée comme augmentant les saignements majeurs. C’est pourquoi, une telle combinaison doit être administrée avec prudence en dehors des situations cliniques dans lesquelles elle a été démontrée comme bénéfique.

Infarctus du myocarde récent

En cas d’infarctus du myocarde récent, le clopidogrel ne doit pas être utilisé après traitement fibrinolytique par la streptokinase. Dans ces conditions, les saignements ont été plus fréquents qu’avec d’autres traitements thrombolytiques.

Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)

De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l’utilisation du clopidogrel, parfois après un court délai d’exposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une complication potentiellement mortelle qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse (échange plasmatique).

Hémophilie acquise

Des cas d’hémophilie acquise ont été signalés suite à l’utilisation du clopidogrel. Dans des cas confirmés de prolongation de temps de céphaline activée (TCA) avec ou sans saignement, une hémophilie acquise devrait être envisagée. En cas d’hémorragie sous traitement de clopidogrel, la mesure du temps de thromboplastine partielle (aPTT) devrait être systématiquement effectuée. Les patients pour lesquels le diagnostic d’hémophilie acquise est confirmé, devraient être gérés et traités par des spécialistes et le clopidogrel devrait être interrompu.

Cytochrome P2C8

En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, la prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) (voir «Interactions»).

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Les patients ayant une fonction du CYP2C19 génétiquement diminuée (poor metabolisers) ont des taux de métabolites actifs de 70% inférieurs à ceux de patients ayant une activité du CYP2C19 normale, de même qu’une moindre inhibition de l’agrégation plaquettaire et ils peuvent présenter une plus forte incidence d’évènements cardiovasculaires, y compris d’infarctus du myocarde et de thromboses en relation avec les stents.

Des tests pharmacogénétiques peuvent identifier les génotypes associés à la variabilité de l’activité du CYP 2C19. Ces tests peuvent aider à définir la stratégie thérapeutique. Envisager l’utilisation de doses plus élevées de clopidogrel chez les faibles métaboliseurs (voir «Posologie/Mode d’emploi: Pharmacogénétique»).

L’utilisation de médicaments stimulant l’activité du CYP2C19 serait susceptible d’entraîner une augmentation du taux du métabolite actif du clopidogrel et une augmentation du risque de saignements. Par mesure de précaution, l’association d’inducteurs puissants du CYP2C19 est déconseillée (voir «Interactions»).

Réactions croisées entre thiénopyridines

Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d’hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir «Effets indésirables»). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu’un rash, un angioœdème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu’une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d’hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d’allergie à une thiénopyridine.

Autres

La prudence est de mise en cas d’hypertension mal contrôlée ou non traitée.

Excipients

Ce médicament contient de l’huile de ricin hydrogénée susceptible de causer des troubles gastriques ou une diarrhée.

Interactions

En complément de l’information sur les interactions médicamenteuses décrites ci-dessous, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux traitements associés incluant diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont insuline), antiépileptiques, hormonothérapie de substitution et anti-GP IIb/IIIa sans manifestation d’interaction cliniquement significative.

Il convient d’utiliser le clopidogrel avec prudence chez les patients traités avec AAS, anti-inflammatoires non stéroïdiens, héparine, anti-GP IIb/IIIa ou thrombolytiques.

Interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

Les cytochromes 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 et 2A6 n'ont pas été inhibés par le métabolite acide carboxylique du clopidogrel. Le clopidogrel est un faible inhibiteur du CYP2B6.

In vitro, les voies métaboliques menant à la formation du métabolite actif passent par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Un essai clinique d'une association de clopidogrel 75 mg et de kétoconazole 200 mg chez des volontaires sains indique une augmentation de la C_max et de l'AUC du principal métabolite inactif du clopidogrel de respectivement 1,15 et 1,5 fois. In vitro (microsomes hépatiques), la formation du métabolite actif augmente sous rifampicine, on observe par ailleurs une inhibition avec l'érythromycine. Il n'est pas clair dans quelle mesure les inducteurs ou inhibiteurs influencent l'effet clinique du clopidogrel, l'administration concomitante devrait toutefois avoir lieu avec prudence. Il s'agit d'éviter autant que possible notamment les médicaments qui sont en même temps inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4, tels que l'amiodarone, le fluconazole, le voriconazole, le miconazole, l'imatinib et la délavirdine. L'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas été significativement influencée par l'administration concomitante de phénobarbital (inducteur du CYP3A4). L'absorption du clopidogrel est augmentée par les inhibiteurs de MDR1 (p-Gp). Une co-médication avec des inhibiteurs de MDR1 tels que la ciclosporine, le vérapamil et la quinidine devrait donc avoir lieu avec prudence.

Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration concomitante de phénobarbital ou d'œstrogènes.

L'administration concomitante de clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas exercé d'incidence sur l'absorption du clopidogrel.

Inducteurs enzymatiques

Inducteurs du CYP2C19

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments stimulant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une augmentation du taux du métabolite actif du clopidogrel.

La rifampincine est un inducteur puissant du CYP2C19 entraînant une augmentation du taux du métabolite actif de clopidogrel ainsi qu’une inhibition plaquettaire. Par mesure de précaution, l’association d’inducteurs puissants du CYP2C19 doit être déconseillée (voir «Mises garde et précautions»).

Inhibiteurs enzymatiques

Médicaments inhibant le CYP2C19

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique: Pharmacogénétique»). Parmi les médicaments qui inhibent le CPY2C19, citons l’oméprazole, l’esoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le voriconazole, le fluconazole, la ciprofloxacine, la cimétidine, la carbamazépine, l’oxcarbazépine et le chloramphénicol. Si un inhibiteur de la pompe à protons doit être administré, il convient d’en choisir un qui entraîne une faible inhibition du CYP2C19, tel que le pantoprazole.

Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (sauf la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les anti-acides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Comme pour les autres inhibiteurs du P2Y12 administrés par voie orale, l'administration concomitante d'agonistes opioïdes peut retarder et réduire l'absorption du clopidogrel, probablement en raison du ralentissement de la vidange gastrique. La pertinence clinique est inconnue. Envisager l'utilisation d'un antiplaquettaire parentéral chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu nécessitant l'administration concomitante de morphine ou d'autres agonistes opioïdes.

Effets du clopidogrel sur d'autres médicaments

Anticoagulants oraux

Bien que l'administration de clopidogrel 75 mg/jour lors d'une étude clinique contrôlée contre placebo n'ait modifié ni la pharmacocinétique de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ni l'INR (International Normalised Ratio) chez les patients recevant un traitement de warfarine à long terme, l'association de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur l'hémostase. Des effets semblables ne sont pas à exclure avec d'autres anticoagulants oraux tels que la phenprocoumone et l'acénocoumarol. L'administration concomitante de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir «Mises en garde et précautions»).

Médicaments substrats du cytochrome CYP2C8

Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide était due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glycuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple, paclitaxel répaglinide, dasabuvir) devrait être entreprise avec précaution.

Rosuvastatine

Il a été montré que le clopidogrel augmentait l’exposition à la rosuvastatine de deux fois (AUC) et de 1,3 fois (C_max) chez les patients après une administration de 300 mg de clopidogrel comme dose de charge, et de 1,4 fois (AUC) sans effet sur la C_max après une administration répétée d'une dose de 75 mg de clopidogrel.

Effets d'autres médicaments sur le clopidogrel

Médicaments associés à un risque de saignement

L’administration concomitante des médicaments associés à un risque de saignement devrait être considérée avec prudence. Il y a un risque élevé de saignement en raison des effets additionnels (voir «Mises en garde et précautions»).

Acide acétylsalicylique (AAS)

L’AAS n’a pas modifié l’inhibition exercée par le clopidogrel sur l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l’activité de l’AAS sur l’agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l’administration simultanée de 500 mg d’AAS deux fois par jour pendant une journée n’a pas modifié de façon significative l’allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’AAS est possible, pouvant conduire à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l’administration simultanée de ces deux produits devra être faite avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»). Cependant, le clopidogrel (75 mg/jour après une dose de charge de 300 mg) et l’AAS (75 à 325 mg/jour) ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu’à un an.

Anticoagulants injectables

Dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n’a pas été nécessaire de modifier la posologie de l’héparine et l’activité de l’héparine sur la coagulation n’a pas été altérée. L’administration simultanée d’héparine n’a pas modifié l’inhibition de l’agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Néanmoins, la sécurité de cette association n’a pas été formellement établie, par conséquent l’administration simultanée de ces deux produits devra être faite avec prudence.

Thrombolytiques

La tolérance de l’administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d’héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. La fréquence d’accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l’administration simultanée d’AAS, de thrombolytiques et d’héparines. Cependant, l’utilisation simultanée de clopidogrel et de thrombolytiques, en particulier la streptokinase, voir «Mises en garde et précautions», impose la prudence.

Anti-Inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l’administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d’études d’interactions avec d’autres AINS, il n’est pas clairement établi si le risque d’augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec d’autres AINS. Par conséquent, l’association clopidogrel/AINS impose la prudence (voir «Mises en garde et précautions»).

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Les ISRS ayant une action sur l’activation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l’administration concomitante d’un ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas d’étude spécifique et contrôlée chez la femme enceinte. Dans la mesure où les études de la reproduction chez l’animal ne permettent pas toujours de prévoir la réponse chez l’espèce humaine, le clopidogrel sera administré au cours de la grossesse uniquement lorsque l’indication est indispensable.

Allaitement

Les études réalisées chez le rat ont montré que le clopidogrel et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Il n’existe pas de données concernant l’excrétion du médicament dans le lait chez l’espèce humaine. Pendant le traitement avec le clopidogrel il ne faut pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules ni sur les performances psychométriques n’a été observée au cours de l’administration de clopidogrel.

Effets indésirables

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42’000 malades dont plus de 9’000 ont été traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique ont été observés dans les études cliniques contrôlées CAPRIE, CURE et CLARITY, la première comparant le clopidogrel seul à l’AAS 325 mg/jour, les deux autres l’association du clopidogrel plus AAS 75‒325 mg/jour à l’AAS seul. Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

Dans l’étude CAPRIE, le clopidogrel 75 mg par jour a été bien toléré en comparaison à l’AAS 325 mg par jour, indépendamment de l’âge, du sexe et de l’appartenance ethnique. Chez les malades traités avec clopidogrel, le taux de fréquence global de saignement a été de 9,3%, la fréquence des épisodes sévères a été de 1,4% et des saignements gastro-intestinaux de 2,0% (avec hospitalisation 0,7%). Le taux de fréquence des saignements intracrâniens a été de 0,4%.

Dans l’étude CURE: L’administration de clopidogrel plus AAS comparativement à celle d’un placebo plus AAS a augmenté l’incidence de saignements majeurs de manière significative (3,7% vs. 2,7%, IC 95% 1,13‒1,67), mais n’a pas entraîné d’augmentation des saignements mettant en jeu le pronostic vital (2,2% vs. 1,8%) et de ceux à issue fatale (0,2% vs. 0,2%). Les taux des saignements intracrâniens étaient 0,1% vs. 0,1%, des saignements majeurs ne mettant pas en jeu le pronostic vital 1,6% vs. 1,0%, des saignements gastro-intestinaux 1,3% vs. 0,7% ou au point de ponction artérielle 0,6% vs. 0,3% et des épisodes mineurs 5,1% vs. 2,4%.

Il n’a pas été constaté d’augmentation des saignements majeurs (4,4% vs. 5,3%) dans les 7 jours suivants un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez ceux restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% vs. 6,3%.

Dans l’étude CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel plus AAS par rapport au groupe placebo plus AAS (17,4% vs. 12,9%). Par contre, l’incidence de saignements majeurs a été similaire dans les deux groupes (1,3% vs 1,1%, respectivement). L’incidence de saignements mortels (0,8% vs 0,6%) et d’hémorragie intra-crânienne (0,5% vs 0,7%) a été basse et similaire dans les deux groupes.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention:

très fréquents (≥1/10),

fréquents (≥1/100, <1/10),

occasionnels (≥1/1’000, <1/100),

rares (≥1/10’000, <1/1’000),

très rares (<1/10’000).

Les évènements rapportés avec une fréquence très rare proviennent de la base de données post-marketing alors que ceux avec une fréquence plus élevée proviennent des essais cliniques.

Affections du système immunitaire

Très rares: réactions anaphylactoïdes, maladie sérique, angiœdème.

Fréquence inconnue: réactions d’hypersensibilité croisée avec une autre thiénopyridine (comme la ticlopidine ou le prasugrel) (voir «Mises en garde et précautions»).

Syndrome hypoglycémique auto-immun («insulin autoimmune syndrome») pouvant conduire à des hypoglycémies sévères, en particulier chez les patients avec un sous-type HLA DRA4 (le plus fréquemment chez la population japonaise).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: saignement global et épisodes sévères de saignements gastro-intestinaux (occasionnellement nécessité d’une hospitalisation), de purpura, d’ecchymose et d’hématome.

Occasionnels: leucopénie, éosinophilie, augmentation du temps de saignement, diminution des plaquettes.

Rares: neutropénie sévère (<0,45x 10⁹/l), thrombocytopénie (<80x 10⁹/l).

Très rares: anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, thrombocytopénie sévère (≤30x 10⁹/l), purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas graves de saignement cutané (purpura), musculo-articulaire (hémarthrose, hématome), oculaire (saignement conjonctival, intra-oculaire, rétinien), d’épistaxis, de saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), d’hématurie et d’hémorragie de la plaie opératoire ont été rapportés; quelques cas de saignements dont l’issue a été fatale ont été rapportés (notamment d’hémorragie intracrânienne, gastro-intestinale et rétro-péritonéale).

Fréquence inconnue: hémophilie acquise A.

Affections cardiaques

Fréquence inconnue: syndrome de Kounis (angine allergique vasospastique/infarctus du myocarde allergique) dans le contexte de réactions d’hypersensibilité au clopidogrel.

Affections du système nerveux

Occasionnels: céphalée, étourdissement, paresthésie.

Rares: vertige.

Très rares: troubles du goût, agueusie.

Affections psychiatriques

Très rares: confusion, hallucinations.

Affections vasculaires

Très rares: vasculite, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares: bronchospasme, pneumonite interstitielle, pneumopathie à éosinophiles.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: dyspepsie, douleur abdominale, diarrhée.

Occasionnels: nausée, gastrite, flatulence, constipation, vomissement, ulcère gastrique, ulcère duodénal.

Très rares: colite, pancréatite, stomatite.

Affections hépatobiliaires

Très rares: hépatite, insuffisance hépatique aiguë.

Affection de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash.

Occasionnels: prurit.

Très rares: dermatite bulleuse (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aigüe généralisée (PEAG)), rash érythémateux, exfoliation cutanée, rash maculo-papulaire, urticaire, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eczéma, lichen plan.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très rares: arthralgie, arthrite, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: glomérulopathie, élévation de créatinine.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare: gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très rares: fièvre.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Une administration massive de clopidogrel peut être responsable d’un allongement du temps de saignement, et par conséquence de complications hémorragiques.

Il n’existe aucun antidote connu à l’activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d’un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

Propriétés/Effets

Code ATC

B01AC04

Mécanisme d’action

Le clopidogrel est une pro-drogue, qui doit être métabolisée par les enzymes du CYP450 pour donner le métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire en inhibant sélectivement et irréversiblement la liaison de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12 et l’activation consécutive du complexe GPIIb/IIIa par l’ADP. L’agrégation plaquettaire provoquée par des agonistes autres que l’ADP est aussi inhibée en neutralisant l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libérée.

L’activité du clopidogrel est liée à une modification irréversible du récepteur plaquettaire de l’ADP. Les plaquettes des sujets traités par le clopidogrel sont modifiées pour leur durée de vie restante (soit 7–10 jours environ) et le retour à une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes.

Pharmacodynamique

Une inhibition de l’agrégation plaquettaire statistiquement significative et dose-dépendante a été observée 2 heures après la prise orale d’une dose unique de clopidogrel. L’administration réitérée à raison de 75 mg par jour s’est traduite par une inhibition importante de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d’équilibre entre le jour 3 et le jour 7. A l’état d’équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d’obtenir un taux moyen d’inhibition de 40 à 60%.

Ce taux d’inhibition a pu être obtenu dès la première heure (55% d’inhibition) après l’administration d’une dose de charge de 300 mg et maintenu dans le temps avec l’administration quotidienne de 75 mg.

L’agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 7 jours après l’arrêt du traitement.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450 dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d’autres médicaments, tous les patients n’auront pas une inhibition plaquettaire adaptée (voir rubriques «Interactions»; «Mises en garde et précautions: Pharmacogénétique»).

Efficacité clinique

L’étude CAPRIE a inclus 19’185 patients présentant un infarctus du myocarde dans les derniers 35 jours ou un accident ischémique vasculaire cérébral dans les 6 mois à 1 semaine précédant l’étude ou une artériopathie périphérique symptomatique. Les malades ont été répartis de façon aléatoire entre un traitement par le clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou par l’acide acétylsalicylique à raison de 325 mg/jour et ils ont fait l’objet d’un suivi de 1 à 3 ans (moyenne 1,6 ans).

L'efficacité du clopidogrel a été estimée par la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'origine vasculaire) par rapport à l'AAS. Dans l’analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif [RRR] 8,7%, [95% IC: 0,2 à 16,4]; (p = 0,045). L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l’AAS (6,0%).

Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p = 0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3%; IC: –5,7 à 18,7). Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = –4,0%; IC: –22,5 à 11,7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans. Les résultats des analyses de sous-groupes doivent être interprétés avec précaution car la puissance statistique de l’étude n’est pas suffisante pour conclure de façon définitive sur ces analyses.

L’étude CURE a inclus 12’562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d’angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour) ou du placebo, les deux groupes ont reçu concomitamment de l’AAS (75–325 mg par jour) et d’autres traitements standards. 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes clopidogrel plus AAS et AAS seul n’a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine. Les malades ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 1 an. La durée moyenne du traitement a été de 9 mois.

Le premier critère primaire d'évaluation combinait le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral. Le critère primaire d’évaluation combinait le décès cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral. Le nombre de malades présentant un des composants de ce critère principal a été de 582 (9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel et AAS vs. 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo et l’AAS correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (p <0,001). Au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel plus AAS n’a pas augmenté, alors que le risque hémorragique persistait. Le nombre de malades présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1’035 (16,5%) dans le groupe traité par clopidogrel plus AAS et de 1’187 (18,8%) dans le groupe traité par AAS seul (réduction cliniquement significative avec RRR de 14% et p <0,001).

Au cours de l’étude, 2’253 malades ont eu une revascularisation coronaire (chirurgicale ou percutanée avec au sans pose de stent), ils ont bénéficié de façon similaire de l’association clopidogrel + AAS vs. AAS (p = 0,002).

Ce bénéfice a été surtout lié à la réduction statistiquement significative de l’incidence des infarctus du myocarde (287 [4,6%] dans le groupe traité par le clopidogrel plus AAS versus 363 [5,8%] dans le groupe ASS seul). Il n’a pas été observé d’effet sur la fréquence des ré-hospitalisations pour angor instable. Les différences étaient insignifiantes en ce qui concerne les accidents cérébraux, la mort cardiovasculaire et la mortalité totale.

La réduction du risque observée est cohérente dans l’ensemble des sous-groupes explorés. Cependant, dans le sous-groupe de non-fumeurs, l’effet observé était moindre par rapport à la population des patients fumeurs ou ayant fumé. Dans une analyse multivariée incluant d’autres facteurs de risque importants, le rapport des taux d’incidence (intervalle de confiance à 95%) était de 0,62 (0,48; 0,81) chez les patients qui fumaient encore, de 0,76 (0,64; 0,90) chez les anciens fumeurs et de 0,94 (0,79; 1,11) chez ceux qui n’avaient jamais fumé.

L’efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d’aspirine (75–325 mg par jour).

La tolérance et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées chez des patients à la phase aiguë d’un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST dans une étude randomisée contrôlée par placebo en double-aveugle.

L’étude CLARITY a inclus 3’491 patients qui s’étaient présentés dans les 12 heures après un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était prévu. Quarante-cinq minutes après traitement thrombolytique (streptokinase, altéplase, retéplase, ténectéplase), les patients ont reçu du clopidogrel (300 mg en dose de charge, suivis de 75 mg par jour, n = 1’752) ou un placebo (n = 1’739), tous deux en association avec de l’AAS (150 à 325 mg comme dose de charge, suivis de 75 à 162 mg/jour), un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et, si approprié, de l’héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d’évaluation primaire combiné était le taux de ré-occlusion des vaisseaux touchés par l’infarctus sur l’angiogramme de sortie ou la mort ou la récidive d’infarctus du myocarde avant l’angiographie coronarienne. 15% des patients dans le groupe recevant le clopidogrel plus AAS et 21,7% dans le groupe recevant l’AAS seul ont présenté un événement du critère principal, ce qui représente une réduction du risque de 6,7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95%: 0,24–0,47; p <0,001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge (29,2% des patients avaient 65 ans ou plus) et le sexe (19,7% des patients étaient des femmes), la localisation de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.

La tolérance du clopidogrel en association avec l’aspirine après pose d’un stent coronarien a été examinée dans l’étude CLASSICS (N = 1’020) qui a comparé trois groupes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg le premier jour puis 75 mg et ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, les trois groupes recevant également 325 mg d’AAS pendant 28 jours. La survenue des événements composant le critère primaire d’évaluation (complication vasculaire locale ou hémorragique majeure, neutropénie, thrombocytopénie ou arrêt prématuré du traitement pour effet indésirable d’origine extracardiaque) a été de 4,56% (N = 31) avec le clopidogrel (avec ou sans dose de charge) plus AAS et de 9,12% (N = 31) avec ticlopidine plus AAS, la différence étant statistiquement significative (p = 0,005). Au plan statistique, l’incidence des événements cardiaques majeurs (critère d’évaluation secondaire comprenant l’infarctus du myocarde, le décès dû à des causes cardio-vasculaires et la ré-intervention coronarienne) n’a pas été significativement différente entre les deux groupes.

Fibrillation auriculaire

Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, essais distincts du programme ACTIVE, incluaient des patients souffrant de FA et qui présentaient au moins un facteur de risque d’accident vasculaire (CHADS₂ ≥1). Conformément aux critères d’inclusion, les patients inclus dans l’étude ACTIVE-W étaient ceux qui pouvaient suivre un traitement par un AVK (tel que la warfarine). Les patients inclus dans l’étude ACTIVE-A ne pouvaient pas recevoir un traitement par AVK, parce qu’ils étaient incapables ou non désireux de recevoir ce traitement.

L’étude ACTIVE-W a démontré que le traitement par AVK était plus efficace que celui par clopidogrel et AAS.

L’étude ACTIVE-A (N= 7’554) comparait les effets de l’association clopidogrel 75 mg/jour + AAS (N = 3’772) à ceux de l’association placebo + AAS (N = 3’782). La posologie d’AAS recommandée était de 75 à 100 mg/jour. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 5 ans.

Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée et au moins un facteur de risque d’accidents vasculaires. Le score CHADS2 moyen était de 2,0 (fourchette: 0 à 6).

Septante trois pour cent (73%) des patients inclus dans l’étude ACTIVE-A étaient incapables de prendre un AVK selon le jugement de leur médecin, du fait d’une incapacité de se plier à la surveillance du RIN (rapport international normalisé), d’une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens ou d’un risque de saignement spécifique; pour 26% des patients, la décision du médecin se basait sur un refus du patient de prendre un AVK.

La population de patients comprenait 41,8% de femmes. L’âge moyen était de 71 ans, 41,6% des patients ayant 75 ans ou plus. Au total, 23,0% des patients recevaient des anti-arythmiques, 52,1% des bêtabloquants, 54,6% des IECA et 25,4% des statines.

Le nombre de patients à avoir atteint le critère principal d’évaluation (survenue d’un AVC, d’un infarctus du myocarde, d’une embolie systémique extérieure au SNC ou d’un décès d’origine vasculaire) a été de 832 (22,1%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 924 (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (RRR de 11,1%; IC 95%: 2,4% à 19,1%; p = 0,013).

Cette réduction était principalement due à une forte réduction de la fréquence des AVC (296 [7,8%] patients vs 408 [10,8%]; RRR= 28,4% (IC 95%: 16,8% à 38,3%) p = 0,00001).

Le bénéfice de l’association clopidogrel + ASA s’est manifesté précocement et s’est maintenu pendant toute la durée de l’étude, jusqu’à 5 ans.

La fréquence des AVC ischémiques a été significativement plus faible sous clopidogrel + AAS que sous placebo + AAS (6,2% vs 9,1%; RRR = 32,4%; IC 95%: 20,2% à 42,7%).

Une tendance à la réduction de la fréquence des infarctus du myocarde a été notée dans le groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR = 21,9%; IC 95%: –3 à 40,7%; p = 0,08). La fréquence des embolies systémiques extérieures au SNC, ainsi que celle des décès d’origine vasculaire ont été similaires dans les deux groupes.

Dans l’étude ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs était plus élevé dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (6,7% vs. 4,3%). Les saignements majeurs étaient en majorité d’origine extracrânienne dans les deux groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS; 3,5% dans le groupe placebo + AAS), principalement gastro-intestinale (3,5% vs 1,8%). Dans le groupe recevant le traitement clopidogrel + AAS en comparaison au groupe placebo + AAS, on a constaté un excès de saignements intracrâniens (1,4% vs 0,8%). Le taux de saignements mortels était 1,1% vs 0,7% et le taux d’accidents vasculaires cérébraux hémorragiques 0,8% vs 0,6% dans le groupe clopidogrel + AAS et le groupe placebo + AAS, respectivement.

Pharmacocinétique

Absorption

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de doses de 75 mg/jour. Les concentrations maximales moyennes de clopidogrel inchangé (2490 ± 7630 pg/ml) sont atteintes environ 45 minutes après l’administration. Les données d’élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d’absorption est au moins égal à 50%.

Distribution

In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite inactif circulant se lient dans une grande mesure de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines n’est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.

Une faible quantité se lie de manière irréversible.

Métabolisme

Le clopidogrel est une pro-drogue et il subit une biotransformation au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales: l’une passant par les estérases et menant à l’hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (85% des métabolites circulant) et l’autre passant par de multiples cytochromes P450. Par cette dernière, le clopidogrel est d’abord métabolisé en métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. L’étape métabolique successive résulte dans la formation du métabolite actif, le dérivé thiol du clopidogrel. Le métabolite actif est principalement formé par le cytochrome CYP2C19 avec la contribution de plusieurs autres cytochromes notamment CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire.

La C_max du métabolite actif est multipliée par deux après une dose de charge unique de 300 mg de clopidogrel versus après 4 jours de traitement à une dose d’entretien de 75 mg par jour. La C_max est observée environ 30 à 60 minutes après la prise.

Élimination

Après administration par voie orale d’une dose de clopidogrel marquée au ¹⁴C chez l’homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l’administration. Après administration d’une dose orale unique de 75 mg, la demi-vie du clopidogrel est d’environ 6 heures. La demi-vie d’élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d’une dose unique qu’après administration réitérée.

Pharmacogénétique

Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Selon des études d’agrégation plaquettaire réalisées ex vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype de CYP2C19. L’allèle CYP2C19*1 correspond au métabolisme fonctionnel complet, alors que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent la majorité des allèles de fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et asiatiques (99%). Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur lent possède 2 allèles non fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des génotypes du CYP2C19 associés à une faible métabolisation sont d’environ 2% chez les caucasiens, 4% chez les noirs et 14% chez les chinois.

Il existe des tests permettant d’identifier le génotype du CYP2C19 des patients.

Une étude «crossover» chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des quatre groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg de clopidogrel, suivis de 75 mg/jour, soit de 600 mg, suivis de 150 mg/jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (concentration à l’équilibre). Aucune différence importante ni dans l’exposition au métabolite actif ni dans l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire (IAP) n’a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l’exposition au métabolite actif a diminué de 63-71% par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents avec une IAP moyenne (avec 5 μM d’ADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (Jour 5). L’IAP chez les métaboliseurs rapides est de 39% (à 24 heures) et de 58% (Jour 5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37% (à 24 heures) et de 60% (Jour 5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, l’exposition au métabolite actif était supérieure par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, l’IAP était de 32% (à 24 heures) et de 61% (Jour 5), soit supérieure à l’IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaire à l’IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population n’a pas été établie dans des essais cliniques.

Conformément aux résultats ci-dessus, dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités avec clopidogrel à la concentration d’équilibre, l’exposition au métabolite actif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72% chez les métaboliseurs lents, tandis que l’IAP (avec 5 μM d’ADP) a diminué de 5,9% et de 21,4%, respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides.

L’influence du génotype CYP2C19 sur les évènements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés et contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype: CURE (n = 2’721), CHARISMA (n = 2’428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1’477) et ACTIVE-A (n = 601) ainsi que plusieurs études de cohortes publiées.

Dans l’étude TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dans un même groupe, ont présenté un taux d’évènements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) ou de thrombose de stent supérieur aux métaboliseurs rapides.

Dans l’étude CHARISMA et dans une des études de cohorte (Simon), l’augmentation du taux d’évènements n’a été observée que chez les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides.

Dans les études CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans une des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation du taux d’évènements n’a été observée en fonction du type de métabolisation.

Aucune de ces études n’a inclus suffisamment de patients pour permettre de détecter des différences sur les événements cliniques chez les métaboliseurs lents.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel n’est pas connue dans les populations spéciales.

Troubles de la fonction hépatique

Tant après une dose unique qu’à l’état d’équilibre (doses réitérées), la C_max du clopidogrel chez les malades cirrhotiques (Child Pugh A ou B) a été plusieurs fois supérieure à celle des sujets sains. Les malades cirrhotiques montrent aussi une AUC modérément plus élevée du métabolite principal circulant. La pharmacocinétique du clopidogrel chez des patients présentant une cirrhose hépatique sévère n’a pas été étudiée. Après administration réitérée de clopidogrel 75 mg/jour pendant 10 jours à des patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L’allongement du temps de saignement moyen a également été similaire dans les deux groupes.

Troubles de la fonction rénale

Après une administration réitérée de 75 mg de clopidogrel par jour à des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les volontaires sains. Cependant, l’allongement du temps de saignement a été similaire à l’allongement constaté chez les volontaires sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour.

Patients âgés

Les taux plasmatiques du principal métabolite circulant de clopidogrel ont été sensiblement plus élevés. Néanmoins, ces taux plasmatiques plus élevés n’ont pas entraîné de différence en ce qui concerne l’agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour les personnes âgées.

Polymorphismes génétiques

La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l’origine d’un métabolisme intermédiaire et lent varie en fonction de l’ethnicité (voir «Pharmacocinétique: Pharmacogénétique»). Les données de la littérature permettant d’évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.

Données précliniques

Au cours des essais précliniques chez le rat et le babouin, les effets les plus fréquemment observés ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l’homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l’effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n’a été observé chez l’homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.

A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, ulcères gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.

Carcinogénicité

Aucun effet cancérigène n’a été relevé lors de l’administration du clopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu’à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 temps exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).

Les études correspondantes n’ont pas permis de mettre en évidence une génotoxicité associée au clopidogrel.

Toxicité sur la reproduction

Des études de l’influence sur la fonction de reproduction ont été réalisées chez le rat avec des posologies allant jusqu’à 500 mg/kg/jour et chez le lapin jusqu’à 300 mg/kg/jour; aucune n’a révélé d’effet du clopidogrel sur la fécondité ou sur l’état du fœtus.

Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a été responsable d’un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le laitmaternel. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut pas être exclu.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver à l’abri de l’humidité dans l’emballage d’origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

60’101 (Swissmedic)

Présentation

Clopidogrel-Acino 75: 28, 84 comprimés pelliculés. [B]

Titulaire de l’autorisation

Acino Pharma AG, Liesberg

Mise à jour de l’information

Septembre 2022